Что касается гепатодистрофии, то уже через несколько лет после сообщения Сиднея Фарбера (1948) об успешном лечении острого лейкоза у детей антагонистами фолиевой кислоты в литературе стали появляться сведения о развитии фиброза печени у пациентов детского возраста, получавших метотрексат по поводу злокачественных новообразований [Kuymann et al., 1977].
Эффективность метотрексата при лечении острых лейкозов и других злокачественных заболеваний в настоящее время не подлежит сомнению, как, впрочем, не подлежит сомнению теперь и его способность оказывать токсическое воздействие на нормальные клетки, в частности на клетки печеночной ткани. Другими словами, гепатотоксичность метотрексата известна, хотя механизм токсического действия остается до конца не ясным. Клинический опыт показывает, что при прерывистом применении метотрексата возможны изменения функциональных проб печени (повышение уровня сывороточных трансфераз, сульфобромфталеиновой пробы) со склонностью к обратному развитию при отмене препарата.
Длительное применение метотрексата в качестве основного лечебного агента может приводить к фиброзу печеночной ткани, причем функциональные пробы могут довольно долго оставаться нормальными, и лишь гистологическая картина при получении био-птатов свидетельствует о происходящих изменениях печеночной паренхимы. Поначалу выявляются портальные и перипортальные воспалительные инфильтраты из полиморфноядерных и мононуклеарных клеток, а также жировая дегенерация, свидетельствующая о поражении печеночной паренхимы. По мере прогрессирования фиброзного процесса происходит стаз желчи и дальнейшее расширение желчных протоков, пролиферация капилляров. Узлы паренхиматозных клеток окружаются кольцами коллагена, ретикулярные клетки разрушаются. Нарушение портальной гемодинамики ведет к портальной гипертензии и спленомегалии.
Цитостатическая дистрофия печени клинически выражается в прогрессивном ухудшении общего состояния, нарастании симптомов, интоксикации, резкой иктеричности кожи и склер, увеличении, иногда с последующим сокращением размеров печени, что сопровождается гипербилирубинемией за счет непрямой фракции, гиперхолестеринемией; гипоальбумине-мией и другими признаками тяжелой печеночной недостаточности, вплоть до развития печеночной комы.